III. 신경전달/신경전달물질

# 목차

III. 신경전달/신경전달물질

[1] 신경전달 (정보전달)

- 뉴런 내 정보전달

- 뉴런 간 정보전달

- 뉴런의 반응성

[2] 신경전달물질

- 아미노산성 신경전달물질 (글루타메이트, GABA)

- 비아미노산성 신경전달물질/모노아민 계열 (콜린성 시스템)

III. 신경전달/신경전달물질

 

** 간질(뇌전증)을 치료하기 위해선 글루타메이트와 아스파테이트의 양을 줄여야한다.

** 니코틴은 왜 각성작용을 해서 주의력을 향상시킬까

** 알코올과 GABA수용체의 관계는 어떻게 될까

- 위와 같은 내용에 대한 답을 얻을 수 있다.

 

신경전달물질 네이버캐스트

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뉴런들은 전기적, 화학적 과정을 통해 정보를 전달한다. 한 뉴런 내에서는 정보가 전기적 신호를 통해 전달되는 반면, 한 뉴런에서 다른 뉴런으로 정보가 전달될 때는 화학적 신호가 사용된다.

 

[1] 신경전달(정보전달)

 

(1) 뉴런 내 정보전달

(51pg 그림)

뉴런은 일반적으로 세포 안팎으로 전위차를 가진다. 안정전위(resting potential)로 불리며 약 –70mV의 값을 가진다. 나트륨과 칼륨 이온이 뉴런 세포 안 밖을 오가며 전위를 유지한다. 칼륨은 세포막 바깥쪽보다 안쪽에서 더 높은 농도로 존재하기 때문에 칼륨이온통로를 통해서 세포 밖으로 이동하고, 나트륨은 세포 안쪽보다 바깥쪽이 더 높은 농도를 가지므로 나트륨이온통로를 통해 세포 안쪽으로 유입된다. 그러나 나트륨-칼륨 펌프가 에너지(ATP)를 사용해서 이온들을 능동수송하기 때문에 (나트륨 이온이 세 개 방출될 때 칼륨이온이 두 개 유입된다) 결국 이온들이 불균형하게 분포하게되어 약 –70mV정도의 막 전위차가 발생한다.

다른 뉴런들로부터 정보의 입력을 받으면 이온 통로의 개폐가 조절된다. 세포가 약 –55mV의 막 전위가 될 만큼 충분한 자극을 받으면 역치를 넘게 되고, 그러면 세포는 발화한다. 세포가 발화하면 뉴런의 전하는 –55mV로부터 급격하게 +40mV로 역전되고 막전위가 최고점에 도달한다. 이를 탈분극(depolarization)이라 부른다. 이후 전하는 다시 재분극(repolarization)되어 안정전위로 되돌아온다. 그 직후 전위는 안정전위를 지나 더 음전하가 되어서 과분극(hyperpolarization)인 –90mV가 된다. 과분극 이후 뉴런은 안정전위로 돌아온다. 안정전위로부터 다시 안정전위로 돌아오는 일련의 사건을 활동전위(action potential)라고 한다.

 

활동전위는 세 가지 특성을 가진다. 첫째, 자가전도(self-propagating)로서, 도미노가 넘어가듯 하나의 뉴런이 발화하면 다른 뉴런도 연속적으로 신호가 발화한다. 일련의 과정이 저절로 계속된다. 둘째, 강도는 거리를 이동하더라도 감소하지 않는다. 축색을 따라 이동하는 동안 +40mV로 지속된다. 셋째, 활동전위는 실무율 반응으로서 on-off 스위치처럼 세포가 발화하거나 발화하지 않거나 둘 중 한 가지 상태로만 존재 가능하다.

 

 

(2) 뉴런 간 정보전달

(52pg, 53pg 그림)

활동전위는 축색구(axon hilock)라는 세포체 근처 뉴런의 특정 부분에서 발생한다. 활동전위는 축색의 전 길이를 따라 활동전위 경로의 마지막인 종말단추(terminal button)까지 전달된다. 종말단추는 시냅스 소낭(synaptic vesicles)이라는, 신경전달물질을 가득 포함한 작은 주머니들을 가지고 있다. 일부 시냅스 소낭들은 뉴런의 벽에서 바깥으로 융합되어 있다. 활동전위는 뉴런 벽에 붙어있던 시냅스 소낭들이 터져 열리도록 해서 내용물들을 시냅스 틈이라고 알려진 뉴런들 사이 영역으로 쏟아낸다. 소낭 밖으로 나온 신경전달물질은 시냅스 틈을 지나 이웃한 뉴런의 주변까지 확산된다. 신경전달물질이 방출된 한쪽 간극은 시냅스 전측이고 이웃한 뉴런의 바깥쪽은 시냅스 후측이라고 한다. 종말단추, 시냅스틈, 시냅스 후를 포함하고 있는 뉴런간의 접촉 영역을 시냅스(synapse)라고 한다.

 

인접한 수상돌기의 시냅스 후막은 수용기(receptor)라는 부분을 갖는다. 이 수용기는 시냅스 후막 안에 심겨있다. 신경전달물질과 수용기가 결합하면 수용기의 형태가 변화되고, 막 안팎으로 이온들의 흐름을 바꾸어 수용기 근처의 시냅스 후막 전위에 변화를 유발한다. 이 지점에서 화학적 신호는 다시 전기적 신호로 바뀐다.

 

수용기에는 크게 두 종류가 있다. 하나는 이온성 수용기(ionotropic receptor)로, 직접적으로 이온 통로를 열거나 닫음으로서 시냅스 후막의 수상돌기 전위 변화를 일으킨다. 다른 하나는 대사성 수용기(metabotropic receptor)로, 간접적으로 이온통로를 통제한다. 대사성 수용기는 G단백질(G protein, guanyl nucleotide-binding protein)과 연결되어 있다. 대사성 수용기와 신경전달물질이 결합하면 하위 단위로 알려진 단백질의 하위 구조가 떨어져 나와 이온통로에 직접 결합해 이온을 통과시키거나 시냅스 후막에 위치한 효소에 붙어 그것을 활성화 시키는 간접적 방식으로 통로를 활성화시킨다. 대사성 수용기에 의해 발생된 시냅스 후 전위는 느리게 시작되지만, 이온성 수용기에 의해 발생된 전위보다 더 오래 지속된다.

 

수용기 근처에서 발생한 전위 변화는 세포의 전위를 안정전위보다 더 크게 만들거나 (흥분성 시냅스 후 전위 / excitatory postsynaptic potentials : EPSP), 안정전위보다 더 음으로 만든다(억제성 시냅스 후 전위 / inhibitory postsynaptic potentials : IPSP)

(EPSP : 신호전달 활성화 / IPSP : 신호전달 억제)

 

시냅스 후 전위는 활동전위와 세 가지 중요한 점이 다르다. 첫째, 시냅스 후 전위는 점진적으로 변한다. 시냅스 후 전위는 시간과 공간을 거쳐 이동한 만큼 약해진다. 둘째, 시냅스 후 전위는 활동전위보다 강도면에서 0.5~5mV 범위로 훨씬 작다. 셋째, 활동전위는 세포들을 발화한다는 점에서 항상 ‘흥분성’인데 반하여, 시냅스 후 전위는 흥분성 혹은 억제성일 수 있다.

뉴런을 발화시키기 위해서는 시냅스 후 전위들이 시간적, 공간적으로 통합된 효과를 발휘해야 한다. 시냅스 후 전위 EPSP와 IPSP들은 축색구에서 종합된다. 이들이 안정전위로부터 –55mV로 전위차를 변화시키면 세포는 발화할 것이다. 일반적으로 EPSP는 수상돌기에 위치하고 IPSP는 세포체에 위치한다. 그러므로 IPSP가 축색구에 더 근접해 발생하므로 더 큰 효과를 갖는다.

 

 

(3) 뉴런의 반응성

활동 전위 값은 항상 같기 때문에 뉴런은 전기적 반응의 크기(전위의 크기)를 통해서 자극의 강도를 나타낼 수 없다. 대신에 뉴런은 발화의 비율, 혹은 속도를 통해서 자극의 강도를 부호화한다. 강한 자극이 왔을 때 세포는 연속적으로 여러번 발화하고, 약한 자극이 왔을 때는 보다 드문드문 발화한다.

세포들이 연속적인 자극에 대해서 예민하게 반응하는 방법 중 하나는 시냅스 후 전위를 제한하는 것이다. 이런 과정은 연속 자극에 반복적으로 반응할 수 있도록 해준다. 시냅스 후 전위는 시냅스 틈으로부터 신경전달물질을 제거함으로서 종결될 수 있다. 제거방법에는 네 가지가 있다.

이러한 과정 중 한 형태가 재흡수(reuptake)인데, 시냅스 전막에 존재하는 특별한 수송 분자들을 통하여 시냅스 틈에서 종말단추로 신경전달물질이 빠르게 제거된다. 또 하나의 메커니즘은 효소불활성화(enzymatic deactivation)으로, 신경전달물질을 분해하여 수용기에 결합될 수 없게끔 만든다. 이 과정은 아세틸콜린(acetylcholine)이라는 신경전달물질에 의해서 주로 일어난다. 아세틸콜린에스터레이즈(acetylcholineesterase)로 알려진 효소가 아세틸콜린을 두 개의 구성부분들(콜린과 아세테이트)로 분해한다. 세 번째 기전은 시냅스 주변부의 교세포들을 통해서 일어난다. 성상세포(astrocytes)라고 하는 특별한 유형의 교세포는 신경전달물질을 흡수해서 파괴한다. 또한, 자가수용기(autoreceptor)를 통해서 세포의 반응이 조절될 수 있다. 시냅스 틈으로 방출된 신경전달물질이 자가수용기에 결합되면 시냅스 전 뉴런의 활동성이 감소한다. 마지막으로 확산을 통해 시냅스로부터 신경전달물질이 제거될 수 있다.

 

재흡수 과정을 이용한 치료법 : 우울증을 치료하는 방법중 하나로, 신경전달물질인 세르토닌의 재흡수를 억제해서 시냅스에 더 많은 양이 존재하도록 조절하는 약물이 있다. (세르토닌 재흡수 억제제 SSRI, 대표적인 약물은 프로작 Prozac)

 

 

[2] 신경전달물질

신경전달물질은 뉴런 간에 신호전달을 담당하는 화학물질로서 네 가지 중요한 특성을 가진다.

첫째, 신경전달물질은 뉴런 내부에서 합성된다.

둘째, 신경전달물질은 활동전위에 의해서 활성화된 세포에서 방출되고, 인접한 뉴런이나 근육 세포 등의 목표세포(target cell)에 영향을 준다.

셋째, 인위적으로 신경전달물질을 목표세포에 결합해도 같은 반응이 유발된다.

넷째, 신경전달물질의 방출이 차단되면 시냅스 후 뉴런에서 활동전위에 의한 활성화가 차단된다.

 

신경전달물질은 크게 두 종류로 나눌 수 있다. 아미노산성 신경전달물질과 비 아미노산성 신경전달물질(모노 아민계)이다.

 

아미노산은 중추신경계에서 가장 일반적인 형태의 신경전달물질이다. 중추신경계에서 아미노산은 흥분성 역할을 하는 글루타메이트(glutamate)와 억제성 역할을 하는 GABA (gamma-aminobutyric acid)로 나뉜다. 말초신경계와 뇌간에서는 다른 두 종류의 아미노산도 존재하는데, 아스파테이트(aspartate)는 흥분성 역할을, 글라이신(glycine)은 억제성 역할을 한다. 자극에 대해 보다 빠른 반응을 하기 위해선 흥분성 신경전달물질과 억제성 신경전달물질이 모두 필요하다.

 

 

(1) 아미노산성 신경전달물질

 

1) 글루타메이트

- 흥분성

- 양이 너무 많아지면(재흡수 경로 손상 등) 간질(뇌전증)이 생길 수 있다. 심할 경우 뉴런이 과하게 흥분해 죽어버려서 뇌손상이 생길 수 있다.

- 기억기능과 관련이 있다

 

글루타메이트는 중추신경계에서 중심적인 흥분성 신경전달물질이다. 중추신경계 시냅스의 15~20%를 차지한다.

글루타메이트 수용기에는 네가지 종류가 있다. 셋은 이온성 수용기로, 인위적으로 이들 수용기를 자극할 수 있는 화학물질을 따라 이름이 붙였다. NMDA(N-methyl-D-aspartate) 수용기, AMPA(alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoasole-4-proprionic acid) 수용기, 카이네이트(kainate) 수용기가 있다. 네 번째 수용기는 대사성 글루타메이트 수용기이다.

AMPA와 카이네이트 수용기에 글루타메이트가 붙으면 EPSP가 유발된다.

반면에 글루타메이트가 NMDA에 붙으면 이온이 유입될 뿐만 아니라(이온이 유입되니까 EPSP는 맞음), 유입된 이온이 이차 전령의 역할을 수행해 생화학적 변화와 구조적 변화를 유발한다. 곧 수상돌기 가시의 수와 형태상의 변화가 촉발되어 새로운 기억의 생성에 중요한 역할을 한다. 알콜도 글루타메이트 수용체 중 하나인 NMDA 수용체에 붙을 수 있다. NMDA의 활동을 억제하는데, 술을 마셨을 때 취하는 이유가 NMDA수용체가 억제되기 때문이다. (NMDA수용체 억제 -> 신경 활성화 억제 -> 몸이 나른하고 잠오고 취한다)

뇌에서 글루타메이트와 아스파테이트가 지나치게 활성화되면 세포체 발화 역치의 이상적인 저하로 인하여 비정상적인 발화가 일어나는 간질(뇌전증)이 유발된다. 간질을 치료하기 위해 뉴런에서 방출되는 글루타메이트와 아스파테이트의 양을 조절하는 약이 개발되었다.

 

지나치게 글루타메이트의 양이 많아지면, 뉴런이 과하게 흥분해 죽기 때문이다. 이런 속성을 흥분독성(Excitotoxicity)이라고 한다. 흥분독성에 의해 뉴런들은 산소가 부족해져 괴사하게 된다. 글루타메이트는 뇌의 일부 혈관이 막힐 때 증가되는데, 그 이유는 글루타메이트를 재흡수하는 과정에서 산소가 필요하기 때문이다. 하지만 혈관이 막혀 산소 공급이 되지 않으면 글루타메이트의 양이 많아져서 그 주변 뉴런이 괴사하는데, 이런 뇌손상을 국소빈혈(ischemia)이라고 한다.

 

 

2) 감마아미노뷰트릭산(GABA)

- 억제성

- 진정작용을 일으킴

- 알코올, 벤조디아제핀(수면제, 불안치료제)는 GABA 수용기를 자극해 진정작용을 유발함

 

주요 억제성 아미노산 신경전달물질은 GABA이다. 중추신경계 수용기의 약 40%가 GABA성 수용기이다. 이는 신경계에서 억제성 신호가 더 일반적이기 때문이다. (시냅스 후 전위 중에서 IPSP가 EPSP보다 영향이 강했던 것을 떠올리자) GABA에 의한 억제성 통제는 신경계 활동의 ‘미세 조정’에 중요한 역할을 한다. GABA 수용기는 GABAA와 GABAB가 있는데, A는 이온성 B는 대사성 수용기이다.

중추신경계의 활동을 감소시키는 상당수의 물질들이 GABA 수용기와 결합한다. 하나는 중추신경계 억제제인 바르비트루산염(barbiturates)으로 발작을 줄이고 진정작용과 수면을 야기한다. GABA수용기와 결합해 진정작용을 일으키는 다른 약물로는 벤조디아제핀(benzodiazepine)인 디아제핀(발륨), 클로다이어제폭사이드(리브리움)등이 있다. 이러한 약물들은 불안장애 완화를 위해 일반적으로 사용될 뿐만 아니라 발작억제와 수면촉진, 근육이완에도 쓰인다. 알코올 또한 불안감소를 유발하고 GABA수용기를 자극함으로서 진정작용을 유발한다.

 

 

 

(2) 비아미노산성 신경전달물질(모노 아민계)

아미노산성 신경전달물질과 달리 시스템화 되어있다. 이러한 신경전달물질을 분비하는 뉴런은 세포체가 피질하 영역과 뇌간에 위치하고 축색들이 피질로 방사된다.

앞에서 언급한 아세틸 콜린이 여기에 해당하며, 아세틸콜린은 모노 아민이라는 신경전달물질 모체의 한 종류이다. 모노아민은 페닐알라닌, 티로신, 트립토판과 같은 아미노산이나, 티로신에서 유래한 갑상선 호르몬으로부터 만들어진다.

모노아민에는 아세틸콜린, 카테콜아민(도파민, 노르에피네프린, 에피네프린), 세로토닌, 멜라토닌, 히스타민 이 있다. 이 중 도파민과 노르에피네프린은 티로신으로부터 생성되고 세로토닌은 트립토판으로부터 생성된다.

 

 

1) 콜린성 시스템 (아세틸콜린)

- 흥분성/억제성 (모두 가능)

- 중추신경계 각성상태시 주의집중, 기억력향상 유도

- 렘수면(REM) 유도

- 니코틴이 아세틸콜린 수용기를 자극함

 

아세틸콜린

https://ko.wikipedia.org/wiki/%EC%95%84%EC%84%B8%ED%8B%B8%EC%BD%9C%EB%A6%B0

 

콜린성 시스템(cholinergic system)은 아세틸콜린(ACh)을 신경전달물질로 사용한다. 콜린성 뉴런의 세포체는 기저전뇌핵(basal forebrain nucleus)에 위치하고 특정한 방향이 아닌 거의 모든 피질 영역으로 투사한다.

아세틸콜린은 말초신경계와 중추신경계 모두에서 신경조절물질로 작용하며, 수용체와의 결합 상수가 매우 크다. 말초신경계에서 근육을 활성화하고, 자율신경계의 주요 신경전달물질로 작용한다. 중추신경계에서 아세틸콜린 및 그와 연관된 뉴런은 콜린성 신경전달물질계(neurotransmitter system)를 형성하며, 흥분을 억제하는 경향이 있다. ACh은 피질 영역의 거의 대부분에 방출되기 때문에, 신경과 정신기능에 매우 전반적인 영향을 미친다.

 

(기능)

중추신경계에서 아세틸콜린은 신경조절인자로서 가소성, 각성 및 보상 체계에 관여한다. 각성 상태일 때 감각 지각을 강화하는 역할을 하며, 계속해서 주의 집중하는 데에도 주요한 역할을 한다.

아세틸콜린을 생산하는 콜린성 시스템이 손상되면 알츠하이머 병과 연관된 기억 손실이 생길 수 있다. 아세틸콜린은 또한 렘 수면을 유도한다. 최근에 아세틸콜린 교란이 주요 우울 장애의 일차적인 원인이 될 수 있다는 주장이 제기되었다.

 

(수용체)

두 가지 종류의 아세틸콜린 수용기가 있는데 하나는 이온성 수용기이고 다른 하나는 대사성 수용기로 각각 다른 약물에 의해서 활성화된다. 이온성 아세틸콜린 수용기는 니코틴성 수용기(nicotinic receptor)로 알려져 있는데, 왜냐하면 담뱃잎에서 추출되는 니코틴에 의해서 활성화되기 때문이다. 반면에 대사성 수용기는 무스카린성 수용기(muscarinic receptor)로 독버섯인 광대버섯(Amanita cuscariam)에서 추출되는 무스카린에서 활성화된다.

 

(추가 설명)

피질 영역의 전반적인 흥분성과 ACh이 관련있기 때문에, 주의집중과 콜린성 시스템이 연관되는 것은 당연하다. 콜린성 활동은 각성, 경계와 관련하여 포괄적인 역할을 한다. 특히 지루하거나 단조로운 상황이나 긴 시간 동안 또렷한 정신상태를 유지하는 하는 것과 관련 있다. ACh의 결핍은 과제가 길어지면 수행을 서서히, 그리고 심각하게 손상시킨다. ACh의 효능제인 니코틴은 인간에게 있어서, 주의를 집중에야 하는 과제의 수행을 향상시킨다. 게다가 아세틸콜린과 니코틴의 분해를 차단하는 약물인 타크린(tacrine)을 알츠하이머병 환자에게 투여하면 주의를 지속해야 하는 과제수행에서 결손을 완화시킨다.

 

ACh는 특정 자극은 받아들이고 다른 자극은 무시하는 선택 주의(selective attention)와도 연관이 있다. ACh는 뉴런을 발화하게 하는 특정 자극에 대해서 정확하게 발화하게 하고, 그렇지 않은 자극에 대해서는 억제하게 한다. 인간과 원숭이 모두에게서 콜린성 효능제는 중요한 감각정보에 대한 주의집중 능력을 향상시킨다(Witte, Davidson, & Marrocco, 1997). 흡연자들은 담배가 쓸데없고 성가신 자극은 걸러 주고, 중요하고 새로운 정보에 주의를 기울이는 데 도움을 되기 때문에 흡연을 한다고 이야기하기도 한다(Kassel, 1997).

 

ACh이 인지적인 과정에 있어서 주의와 더 연관이 있는지, 아니면 기억과 연관이 있는지 결정하는 것은 매우 어렵다. 분명한 것은, 처음 수행하는 과제에 대해서 주의를 기울이지 않으면 나중에 인출하는 데 어려움을 겪게 되는데, 왜냐하면 제대로 기억에 저장되지 않았기 때문이다. 따라서 연구자들은 항콜린에스테라제(anti-cholinesterase)를 사용한 기억의 향상을 원숭이(Voytko, Olton, Richardson, Gorman, Tobin, & Price, 1994)와 알츠하이머 환자(Lawrence & Sahakian, 1995)에게서 연구한 결과, 그 효과는 기억보다는 주의력 향상에 의한 것이라고 제안하였다(Bartus, 2000). 최근 연구는 항콜린에스테라제가 작업기억과제 동안에 선조의 영역의 활동을 증가시킨다고 하는데, 이러한 약물이 기억에 저장하는 정보에 대한 선별력을 향상시킨다고 제안하였다(Furey, Peitrini, & Haxby, 2000). 따라서 ACh는 아마도 주의와 기억 모두에 영향을 줄 것이다. 왜냐하면 ACh이 주의와 기억에 모두 필요한 작용-어떤 정보는 선택하거나 집중하고 그 외 다른 정보는 무시하거나 억제하는-을 조절하기 때문이다(Warburton & Rusted, 1993).

 

2) 도파민성 시스템 (도파민)

도파민성 시스템(dopaminergic system)은 도파민을 주로 신경전달물질로 사용한다. 실제로는 세가지 큰 도파민 시스템이 존재한다. 흑질선조 시스템(기저핵과 관련 있음), 중뇌변연 시스템, 중뇌피질 시스템이 그것이다.

(전반적인 특성)

시냅스 후막에서 도파민은 흥분성과 억제성 전위(EPSP/IPSP)를 모두 일으킬 수 있다. 시냅스 전 뉴런의 수상돌기와 세포체에 있는 자가수용기는 과분극을 통해 뉴런의 발화를 줄이게 하는 반면 종말단추에 있는 자가수용기들은 타이로신 수산화 효소의 작용을 억제함으로써 도파민의 생성을 억제하고 궁극적으로 방출을 억제하게 한다.

 

 

(부연설명)

도파민이 정신 작용과 정서 작용에 다양하고 광범위한 영향을 미치기 때문에 다양한 도파민 수용기를 소개할 것이다. 도파민 수용체로는 D1, D2, D3, D4, D5가 있다.특히 D1과 D2 수용기는 정신 분열증과 관련 있다. 많은 항정신성 약물은 D2 길항제로 작용한다. 예를 들면, 일반적인 항정신성 약물의 하나인 클로르프로마진은 D2 도파민 수용기를 차단한다. 이러한 약물은 정신분열증의 화려한 환각(Florid Gallucination) 증상-FBI가 나의 생각을 읽고 있다는 망상이라든지 특정한 방식으로 행동하라는 소리를 듣는 등의 환각-을 완화시킨다. 그러나 정신분열증에서 보고되는 인지적인 결손과 정서적인 철회증상을 완화시키지는 못한다.

오히려 정신분열증의 인지적, 정서적 결손은 D1 수용기의 결합 수준과 관련 있다(Okubo et al., 1997). 지나치게 적거나(Sawaguchi & Goldman-Rakic, 1991) 지나치게 많이(Zahrt, Taylor, Mathew & Arnstern, 1997) 도파민이 D1 수용기에 결합하게 되면, 작업기억을 손상시킨다(작업기억에 대해서는 제 10장과 제 11장에서 논의할 것이다). 도파민이 적절하게 작용하기 위한 적정 수준의 범위는 매우 좁다.

정신분열증에 효과적인 약을 개발하는 것은 매우 어려운 일이다. 왜냐하면 D2 길항제는 항 정신병 효과를 갖고 있는 동시에 D1 수용기를 감소시킨다. 정신분열증 환자의 경우 D1 수용기에 도파민이 적절한 수준으로 결합되지 않고, 부족하게 되어서 정서적으로 인지적인 결손을 가져온다는 것을 기억하라. 따라서 항정신병 약물이 D1 수용기를 감소시키면 인지적, 정서적 결손이 발생한다. 결론적으로 정신분열증 치료를 위한 약물을 개발하는 데 있어서 중요한 점은 인지적, 정서적 결손 없이 정신병적 증상을 감소시키도록 D1, D2 수용기에 최적으로 작용하는 약물을 개발하는 것이다(Lidow, Williams, & Goldman-Takic, 1998).

D2 계열 수용기 중 다른 수용기들 또한 특정 인지, 정서적인 과정에 영향을 준다. 이들 중 하나인 D4 수용기는 시냅스 후 영역에서 작용하고 변연계와 피질에 위치한다. D4 수용기의 발현은 '새로운 것을 찾는 성향(novelty seeking)'이라는 심리적인 특성과 연관된다(Benjamin, Li, Patterson, Greenberg, Murphy, & Hammer, 1996). 탐색 행동, 흥분성, 충동성 등이 그 특성이다. 이러한 특성들은 모두 주의집중장애가 있는 사람들의 공통분모로서, D4 수용기의 유전적 변이는 주의력결핍 및 과잉행동장애(ADHD)의 유전적 측면을 설명할 수 있다(LaHoste, Swanson, Wigal, Glabe, Wigal, King, & Kennedy, 1996).

처음 다루게 될 부분은 흑질선조 계(nigrostriatal system)이다. 이 시스템의 세포체들은 특히 선조체(피각, 미상핵)의 배측 부분에 위치한다. 이전 장에서 미상핵과 피각이 운동 기능과 관련된다고 한 것을 기억할 것이다. 따라서 도파민성 체계의 이 부분이 운동 통제와 관련되어 있다는 것은 당연하다. 이 하위 체계는 운동의 선택과 시작, 종료를 조절하지만 운동 수행에는 크게 관여하지 않는다. 앞으로 보게 될 제5장에서 파킨슨병이 흑질선조 도파민성 하위쳬게의 문제라는 것을 배울 것이다. 파킨슨병은 미상핵과 피각으로 도파민성 입력을 주는 흑질의 뉴런들이 죽어서 운동 통제에 어려움을 보이는 장애이다.

두 번째 하위 체계는 중뇌변연계(mesolimbic system)로 세포체는 흑질의 내부에 있는 복측 피개 영역(ventral tegmental area)에 위치한다. 중격핵과 복측 선조체 부분과 편도체, 해마를 포함하는 변연계의 여러 부분으로 투사할 뿐 아니라 전전두 피질로도 투사한다. 이 도파민성 체계는 보상 시스템과 관련 있다.

중뇌변연계가 투사하는 구조물과 관련된 행동에 대해서 간단하게 논의하겠다. 측핵에서의 도파민 수준 증가는 섭식행동, 갈증해소, 성행동과 같은 자연적인 강화물뿐만 아니라 암페타민이나 코카인 같은 약물남용에서도 관찰된다(Spanagel & Weiss, 1999). 복측 선조체의 활동은 다양하고 광범위한 강화물과 연관이 있다. 예를 들면, 비디오 게임에서 더 나은 수행을 하게 되면 도파민의 방출량이 증가하게 되고, 방출된 도파민은 복측 선초체의 D2 수용기에 더 많이 결합하게 된다(Koepp et al., 1998). 그리고 뇌의 이 부분-보상 회로와 관게되는 뇌의 다른 영역도 포함된다(Kalivas & Nakamura, 1999)-은 친한 친구의 사진을 볼 때보다 자신이 미치도록 사랑하는 사람의 사진을 볼 때 더 활성화된다(Bartels & Zeki, 2000). 자신이 미치도록 사랑하는 사람을 보거나 생각하는 것은 분명히 매우 큰 보상이 될 것이다. 편도체로 투사하는 중뇌변연계 영역은 보상자극 또는 혐오자극을 예언적 단서와 연결시키는 것으로 보인다. 따라서 편도체로 투사하는 중뇌 변연계를 억제하면, 동물에게서 공포학습된 자극에 대한 반응이 손상된다(Nader & LeDoux, 1999). 마지막으로 전전두 영역으로의 입력은 그 시점에서의 유기체의 행동을 보상 자극에 대한 적절한 행동 반응으로 통합시키는 것을 돕는다.

도파민성 하위 체계가 정신활동에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 한 저명한 이론은 도파민성 신호가 매우 특정적이라고 주장한다. 보상을 받았는지 여부 또는 보상에 대해서 어떻게 유기체가 반응하는지의 여부는 도파민 하위 체계에 부호화되지 않는다. 대신에 도파민은 보상이 기대를 초과했는지 아니면 부족했는지를 신호로 나타낸다(Hollerman & Schultz, 1998). 기대하지 않았던 보상에 의한 도파민의 생성은 복측피개 영역에 강력한 양성적 도파민성 신호를 야기한다. 이러한 과정을 반복적으로 하게 되면, 시간이 지남에 따라 보상에 대한 의외성이 떨어지기 때문에 이러한 반응이 줄어들게 된다. 반면, 예상되는 보상을 제거하면 도파민성 신호를 억제한다. 이제 당신은 복권 당첨과 같은 놀랄 만한 성공이 왜 그렇게 기분이 좋은지 알았을 것이다!

세 번째 도파민성 하위 체계는 중뇌피질계(mesocortical system)로서 이들의 세포체는 복측 피개 영역에 위치한다. 이 세포들의 축색을 피질, 특히 운동피질 및 전운동피질 부분으로 많이 투사될 뿐만 아니라 당야한 정신 과정에 영향을 주는 전전두엽으로도 투사된다. 이 시스템의 기능 중 하나는 작업기억으로, 과제를 수행하는 데 필요한 정보를 유지할 수 있게 해 주고, 계획과 문제해결 책략을 세우는 데 필요한 정보를 유지시킨다. 다른 신경전달물질을 제외한 도파민만이 결핍되면, 배외측 전전두엽을 제거한 동물에게서 나타나는 결과와 유사하게 배외측 전전두엽의 인지적인 기능이 손상된다. 이 현상은 D1 수용기와 특별히 관계가 있다(Sawaguchi & Goldman-Rakic, 1991). 더 나아가 이러한 결손은 도파민의 전구물질인 L-dopa 또는 도파민 효능제인 아포몰핀을 처치하면 호전된다. 다른 신경전달물질의 전구물질을 처치한 경우에는 이러한 결과가 나타나지 않는다(Brozoski, Brown, Rosvold, & Goldman, 1979)

3) 노르아드레날린성 시스템 (노르에피네프린/노르아드레날린)

노르에피네프린(또는 노르아드레날린)은 노르아드레날린성 시스템(noradrenergic system)에서 방출된다. 노르아드레날린성 시스템은 크게 둘로 나눌 수 있는데, 하나는 세포체가 복외측 피개 영역에 위치하고 다른 하나는 청반에 위치한다. 복외측 피개 영역에 위치하는 시스템은 시상하부와 망상체로 방사되고 성행동과 섭식행동과 연관된다. 더 흥미로운 부분은 청반에 위치하는 시스템으로, 인지적인 기능과 연관이 있다. 이 부분의 뉴런들은 시상과 시상하부, 그리고 피질로 방사되고 특히 전전두엽 영역으로 많이 연결된다.

노르아드레날린성 수용기는 а1, а2, в1, в2로 나뉜다. 모든 수용기는 대사성 수용기로 G 단백질과 결합해 있다. 아드레날린성 수용기는 억제와 흥분 효과 모두를 야기할 수 있다.

노르아드레날린성 시스템의 가장 중요한 인지적인 작용은 각성과 주의에 미치는 영향이다. 시상과 피질에 있는 а1 수용기의 활동이 증가되면 전반적 각성이 증가되고, 각성 주준의 저하는 시냅스 전 영역에 있는 а2 자가수용기의 활동에 의한 아드레날린 방출 감소와 관련된다. 노르아드레날린은 수면에도 역할을 한다. 시상에 있는 а2 수용기는 뇌를 수면상태로 만들고, 노르아드레날린성 세포는 REM 수면 동안 활동을 중지하게 된다. 따라서 깨어 있는 것과 꿈꾸는 것의 유일한 차이는 노르에피네프린이다!

주의 또한 а수용기의 영향을 받는다. 사람에게 시냅스 전 а2 자가수용기를 통해서 노르아드레날린의 방출을 줄이는 클로니딘이라는 약물을 소량 처치하면, 자지 않고 있어야 할 때(Coull, Middleton, Robbins, & Sahakian, 1995), 높은 수준의 주의를 요구하는 과제를 수행할 때(Coull, et al., 1995), 감각자극 없이 주의집중 상태를 유지해야 할 때(Smith & Nutt, 1996), 그리고 경고 단서의 자극 제시로 이후 제시되는 자극에 주목해야 할 때(Coull, Nobre, & Frith, 2001) 그렇게 하지 못하여 수행이 저하된다.

주의기능과 노르아드레날린이 연관되기 때문에, ADHD는 노르아드레날린성 기능에 문제가 생긴 것이라 겨겨져 왔다(ADHD에 대해서는 제 13장을 보라). 카테콜아민, 특히 노르에피네프린의 재흡수에 영향을 주는 삼환계 항우울제(tricyclic)와 기타 노르아드레날린성 체계에 영향을 주는 약물들이 ADHD를 치료하는 데 사용되어 왔다(Biederman & Spencer, 1999).

전전두엽의 노르아드레날린성 체계 역시 작업기억과 연관이 있다. 원숭이에 대한 연구에서, 전두엽의 а2 수용기의 노르아드레날린성 기능이 작업기억을 돕는다는 것을 발견했다. 이 효과는 상대적으로 특징적인데, 전전두엽 의존적인 작업 기억 과제는 а2 수용기의 효능제를 처치했을 때 수행이 향상되었지만, 다른 뇌 영역에 의존적인 지각이나 기억과제의 수행은 향상되지 않았다(Arnsten, 1998). 반면에 전전두엽의 а1 수용기를 과도하게 자극하면-주로 통제할 수 없는 스트레스를 야기하는 사건과 관련-작업기억이 손상된다(Birnbaun et al., 1999).

в수용기는 특히 정서적인 요소를 지닌 장기기억과 관련이 있다. 예를 들면, в수용기의 길항제인 프로프라놀롤을 처치하면 사람(Reist, Duffy, Fujimoto, & Cahill, 2001)과 쥐(Cahill, Pham, & Setlow, 2000)에서 모두 정서에 의해 고양된 기억을 감소시킨다.

만약 여러분이 지금까지 읽은 것들이 친숙하지 않다고 느낀다면, 그것이 정상이다. 노르아드레날린성 체계의 인지적인 효과는 콜린성 체계의 인지적 효과와 상당히 비슷해 보인다. 이 장의 마지막에서 그런 유사성들의 원인과 또 다른 신경전달물질 하위 체계들 간의 복잡한 관계에 대해서 알아볼 것이다.

4) 세로토닌성 시스템

세로토닌, 즉 5-HT(5-hydroxytryptamine)는 세로토닌성 시스템(serotonergic system)에서 방출하는 신경전달물질이다. 세로토닌성 시스템 내의 세포체들은 중뇌의 솔기핵(봉선핵), 교와 연수에서 9개의 집단으로 존재한다. 가장 중요한 집단은 배측과 내측 솔기핵에서 찾을 수 있다. 배측과 내측 솔기핵에 있는 세포들이 투사하는 뇌 영역은 유사하다. 여기에는 해마와 시상하부, 편도체 등 변연계의 대부분이 포함된다. 그러나 배측 솔기핵은 선조체와 피질, 소뇌와 시상으로 조밀하게 투사하는 반면, 내측 솔기핵은 해마를 비롯한 변연계의 다른 부분으로 투사한다. 다양한 뇌 영역으로 투사하므로 이 시스템은 각성과 기분, 불안과 공격성, 섭식행동의 통제와 수면, 꿈, 통증, 성행동, 기억과 관련한 다양한 행동에 영향을 미친다.

10개가 넘는 다양한 형태의 세로토닌성 수용기가 있다. 5-HT3 수용기를 제외하고는 모두 대사성 수용기이다. 이 수용기 중 어떤 것들은 특정 행동과 매우 밀접한 관계가 있다. 반면에 다른 수용기들은 다양한 행동과 광범위하게 연관된다. 몇몇 중요한 사항을 짚어 보기로 하자.

세로토닌 기능과 분명한 관계가 있는 것은 수면이다. 5-HT의 수준은 잠이 드는 정도에 영향을 미치고, 특히 REM 수면에 영향을 끼쳐 우리가 수면 중 꿈을 꾸는 것에도 관여한다. 내측보다는 배측 솔기핵이 이 기능에 매우 중요하다. 수면과 관련된 세로토닌성 수용기는 5-HT(1A)지만 이 수용기는 성행동과 식욕, 공격성과 통증 등 다양한 행동의 조절에 필요하다. 이러한 행동들 중 많은 것들이 변연계와 시상하부에서 조절된다는 것을 주목하라. 이들은 모두 유기체가 기본적인 욕구를 충족시키도록 돕는 조절과 관련된 행동들이다.

세로토닌은 기분상태와 연관이 있고, 그중에 가장 분명한 것은 우울증이다. 지나치게 적은 양의 세로토닌은 각성수준이 상당히 낮고(원기가 없는 상태), 기분이 지속적으로 울적한 상태로 만든다. 우울증에 가장 흔히 처방되는 약물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor: SSRI)로서 시냅스 전 영역에서의 재흡수 과정을 억제함으로써 시냅스 틈의 세로토닌 양을 증가시킨다. 아마도 가장 잘 알려진 SSRI인 플루옥세틴-상표명은 프로작-에 대해 들어 봤을 것이다.

비록 세로토닌이 우울증의 완화에 효과적이기는 하지만, 또 다른 결과들을 야기한다. SSRI는 수면을 방해하고, 식욕을 줄이며, 성행동에서 절정감을 느끼지 못하는 등의 유해한 영향을 미친다. SSRI에 대한 개인차 때문에 다양한 종류의 SSRI를 복용해 보고 우울증의 처치효과는 최대화시키면서 섭식이나 수면, 성기능에 미치는 부작용은 최소화시킬 수 있는 약을 찾아야 한다.

정신적인 기능을 고려해 보면, 세로토닌은 기억, 특히 새로운 기억을 장기기억으로 전환시키는 데 매우 중요한 역할을 한다(Buhot, 1997). 예를 들면, 식단에서 세로토닌의 전구물질인 트립토판이 포함되지 않은 음식을 섭취한 사람은 새로운 기억 형성에 어려움을 겪는 반면에, 다양한 방해자극 중에 목표물을 찾거나 감각자극에 대한 신속한 반응을 하는 것 같은 다른 인지적인 기능에는 영향을 받지 않는다(Riedel, Klassen, deutz, van Someren, & van Praag, 1999). 세로토닌성 뉴런에 독으로 작용하는 환각물질인 '엑스터시'(MDMA, 3,4-methylenedioxy-methamphetamine)를 복용한 경험이 있는 사람은 장기기억에 결손이 있다(Morgan, 2000). 마지막으로 노화 및 알츠하이머병과 연관되는 학습과 기억결손은 ACh가 중요한 역할을 하지만, 세로토닌성 기능의 감소도 동반한다(Sirvio, 1999). 특히 5-HT4 수용기와 연관되는 기능이 저하된다(Wong, Reynolds, Bonhaus, Hsu, & Eglen, 1996). 제 10장에서 다루게 될, 장기기억의 형성에 매우 중요한 해마에는 높은 밀도의 5-HT4 수용기가 밀집되어 있다. 많은 세로토닌성 수용기가 변연계에 존재하기 때문에, 정상적인 단서를 포함하는 기억 또한 세로토닌성 체계에 영향을 받는다고 생각된다.

세로토닌성 체계는 특정 약물의 환각작용과 연관있다. 예를 들면 LSD(lysergic acid diethylamide)는 5-HT(2A)와 g-HT(2B) 수용기의 효능제로 직접 작용한다.

이러한 신경전달물질 체계들은 뇌의 다양한 영역에 영향을 줌으로써, 인지적, 정서적 과정에 다양한 효과를 댜기하게 된다. 아래의 표에 각 전달물질의 특징이 요약되어 있다.

5) 신경전달물질 체계 간의 상호작용

지금껏 신경전달물질 체계들이 각각 독립적으로 작용하는 것처럼 다루어 왔지만, 각각의 신경전달물질 체계들이 상호 간에 밀접하게 연관되어 있음을 명확히 해야 한다. 예를 들면, 도파민과 노르에피네프린 모두 ADHD와 관계가 있고, 둘 다 수용기들이 전전두피질에 위치하며, 도파민과 노르에피네프린 모두 타이로신에서 생성된다. 마찬가지로 세로토닌성과 콜린성 체계는 모두 새로운 장기기억과 수면에 관련된고, 뇌의 다양한 영역들로 투사한다. 그리고 세로토닌성, 콜린성 체게 모두 주의와 기억에 영향을 미친다. 따라서 요즘의 많은 연구들은 이러한 체계들이 어떻게 상호작용하는지에 대해 관심을 갖는다(Steckler & Sahgal, 1995).

이러한 상호작용 때문에 과잉행동장애에서 정신분열증, 우울증에 이르는 다양한 질병들에 대한 약리학적 개입들에 있어서, 그러한 시스템 간의 유사성에 주목하거나 그것들을 분리해 보려고 시도하고 있다. 한 가지 접근은 한 가지 장애를 치료하기 위해 여러 약을 결합하는 것으로 알츠하이머병 환자의 수행을 향상시키기 위해, 노르아드레날린성과 콜린성 체계를 동시에 조절할 수 있는 약물을 개발한 것을 예로 들 수 있다(Bierrer, Aisen, Davidson, Ryan, Schmeidler, & Davis, 1994). 또 다른 접근방법은 약리학적 개임에 있어 더욱 세심하게 특정한 형태의 수용기에 초첨을 맞추는 것이다. 5-HT(2A) 수용기에만 영향을 주는 항정신병 약물 같은 것을 예로 들 수 있다(Dubosky & Thomas, 1995).