커피로 천식을 치료한다? - (3) 카페인의 천식치료 기전

카페인의 천식치료효과를 이해하기위해선 테오필린이라는 물질에 대해 알 필요가 있다. 

[1] 카페인(caffeine)과 테오필린(theophylline)의 유사성

카페인은 주로 커피에 들어있다면, 테오필린(theophylline)이라는 물질은 차, 코코아에 들어있다. 테오필린은 급성 천식과 만성 천식을 모두 치료하기 때문에 실제 임상에서 천식치료제로 사용하는 약물이다.

테오필린은 methylxanthine이라는 화학종에 속하는데, 카페인 또한 여기에 속한다.

위 그림에서 볼 수 있듯이, 카페인은 테오필린과 구조적으로 매우 유사하다.(빨간 네모영역만 다름 : 테오필린은 수소가, 카페인은 메틸기가 붙어있다) 따라서 카페인이 테오필린의 천식치료효과를 공유하지 않을까하고 합리적 의심을 할 수 있다.

[2] 테오필린의 작용

앞선 글에서 천식을 치료하려면 기관지 근육을 이완시키거나 염증/면역반응을 억제해야한다고 말했다. 테오필린은 두 가지 효과가 모두 있다.

위 그림은 테오필린의 작용기전을 보여주는 모식도이다.

테오필린은

1) 포스포디에스터레아제(phosphodiesterase=PDE=cAMP분해효소)를 억제해서 cAMP(cyclic adenosine monophosphate)를 증가시키고

2) 아데노신(adenosine)을 억제한다

이 두가지 작용 때문에 기관지근육 이완과 면역억제효과가 모두 나타난다. (이에대한 설명은 글의 맨 아래 '참조'에 있음)

★[3] 카페인의 효과 (테오필린과의 차이)

서론이 너무나도 길었다. 본격적으로 카페인의 효과에 대해서 알아보자.

호흡계 :우선 기본적으로 카페인은 테오필린과 같은 methylxanthine 그룹에 속하기 때문에 기관지근육 이완 효과가 있다. 카페인도 위의 [2]번에서 설명한 작용을 똑같이 나타낸다고 생각하면 된다. 실제로 카페인과 테오필린을 각각 다른 천식환자 집단에 사용했을때 비슷한 효과가 나타났다고 한다. 그리고 카페인의 기관지근육 이완효과를 보고한 논문은 많다.(참고문헌 참조) 그래도 methylxanthine 중에서는 테오필린이 가장 강력한 기관지 이완제이며, 카페인과 달리 다른 부작용 없이 기관지에만 선택적으로 작용하기 때문에 임상적으로 천식치료제로서 활용하는 것이다.

중추신경계 : 카페인은 테오필린과 달리 화학적으로 좀 더 지방친화적(lipophilic)이여서 뇌-혈관 장벽(brain-blood barrier=BBB)을 더 잘 통과해 중추신경계(뇌)에 작용하는 효과가 크다. 우리가 깨어있을 때 에너지를 소모하고 부산물로 축적된 아데노신은 잠을 유발하는데, 카페인은 아데노신 수용체를 억제하기 때문에 잠에 드는것을 막아준다. 잠을깨고 각성상태로 가려고 커피를 마시는 이유가 여기에 있다. (좀 더 자세한 설명은 뒤에)

심혈관계 : 그리고 카페인은 심장의 수축력을 높이고 심장박동수를 늘린다. 다들 커피를 먹고 심장이 빨리뛰는 경험을 해본적이 있을 거다.

소화계 : 카페인은 위산분비를 촉진하고 소화효소의 분비를 촉진한다. 커피를 마시고 속쓰린 경험이 있을텐데, 이는 위산이 과다분비되서 그런거다.

비뇨계 : 카페인은 이뇨효과가 있다. 커피를 먹고 소변을 많이 누게되는 이유.

골격근계 : 카페인은 골격근의 수축능력을 항진한다. 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease=COPD)환자들은 호흡이 어려워 횡격막을 과하게 사용하다보니 근육이 지쳐서 기능이 저하되있는 경우가 많은데 카페인은 이를 개선한다.

*참조 : 아데노신과 잠의 연관성

우리 몸은 깨어있을때 ATP를 소모해 에너지를 얻지만, 부산물로 adenosine이 축적된다. adenosine은 cholinergic arousal system인 mesopontine tegmentum의 presynaptic neuron에 negative feedback 작용을 일으켜 glutamate의 방출을 막고 잠을 유발한다. adenosine은 각성상태를 만들어주는 신경계를 막는다고 생각하면 된다.

이 때 아데노신을 인지하는 수용체가 A1 receptor인데, 카페인이 이를 막아서 각성상태를 유지시켜준다.

*참고문헌 : Theresa E. B et al (2009) "Adenosine and Sleep", current neuropharmacology

* 참조 : cAMP와 adenosine의 효과

(1) cAMP

cAMP의 효과 요약

: cAMP 자체가 기관지 근육을 이완시키고 염증을 억제한다

분자수준에서 cAMP가 유발하는 효과 (기관지 이완)

: cAMP의 증가는 protein kinase A(PKA)생성을 촉진해 myosin light chain kinase(MLCK)를 억제하고 PLC-IP3-Ca2+ 경로를 억제해서 

기관지의 이완을 유발한다(bronchodilation).

cAMP가 면역세포들에 미치는 영향 (항염증반응)

: 천식의 기전 중 non-allergic bronchial hyperreactivity를 유발했던 대식세포(macrophage)를 억제한다. 염증반응의 개시에 관여하는 TNF-α의 생성을 줄이고 염증반응을 종료시키는 IL-10의 생성을 늘린다.

PDE4억제 시 나타나는 효과 (항염증반응)

: 테오필린이 원래 PDE를 억제한다고 했는데, 그 중 PDE3는 기관지 근육의 이완과 관련이 있고 PDE4는 항염증효과와 관련이 있다. 그림에서 Treg는 regulatory T cell을 의미하고 Tcon은 conventional T cell(그냥 통상적 T cell)을 의미하는데, PDE4를 억제하면 cAMP가 Treg외부로 배출되면서 T cell을 억제한다.

(2) Adenosine

아데노신의 효과

: 아데노신은 비만세포에 작용해서 히스타민(염증반응을 개시하는 물질)과 류코트리엔 C4(기관지 수축을 유발하는 물질)의 분비를 촉진한다. 테오필린은 아데노신 수용체를 억제해서 위의 기전을 막는다.

* 참고문헌

1. cAMP효과 : The cAMP Pathway as Therapeutic Target in Autoimmune and Inflammatory Diseases

2. 카페인과 테오필린의 실질적 효과 비교 : The Bronchodilator Effects and Pharmacokinetics of Caffeine in Asthma

3. 카페인의 실제 천식치료효과 : caffeine - clinical and experimental effects in humans

4. 대부분의 내용출처 : Katzung - Basic & Clinical Pharmacology 14e

4. 기타 그림출처 : 구글검색인데 일일이달기 힘드네요 죄송