[1] 니코틴의 작용
우리 뇌에서 도파민을 분비해 보상회로를 활성화하는 부위는 중뇌(midbrain)의 복부피개부위(ventral tagmental area, VTA)이다. VTA에서 분비된 도파민은 보상과 동기부여, 그리고 이를 통한 ‘강화’ 뿐만 아니라 인지, 혐오, 즐거움(pleasure) 등에 관여하여 니코틴을 비롯한 약물 중독에 중요한 역할을 한다.
흡연 시 폐를 통해 흡수된 니코틴은 약 10초만에 뇌에 도달하여 VTA의 α4β2 수용체에 작용해 신경세포를 흥분시키고 도파민을 분비하도록 만든다.
[2] 니코틴 중독 기전
1) 신경적응상태 (Neuroadaptation)
니코틴이 계속 들어와서 수용체에 계속 결합하면 수용체는 점점 탈감작(desensitization)되어 니코틴이 수용체에 점점 결합하기 어려워진다. 결국 같은 효과를 얻기 위해 더 많은 니코틴이 필요해 내성(tolerance)이 발생한다.
그리고 탈감작 되면 신경이 적응해서(neuroadaptation) 뇌 내 수용체에 니코틴이 결합할 수 있는 부위가 많아진다. 니코틴이 수용체에 결합해서 도파민을 분비하는데 적응하여 의존(dependence) 또한 발생한다.
니코틴 갈망(nicotine craving)과 금단증상(withdrawal)은 탈감작된 니코틴 수용체가 금연기간(매일밤 자는 동안은 흡연할 수 없다) 동안 다시 민감해지면서 발생한다.
* 흡연자의 일일 니코틴 혈중농도에 따른 상쾌함(pleasure)과 금단증상(withdrawal)
x축은 시간대, y축은 혈중 니코틴 농도이며 그래프의 회색 영역은 좋지도, 나쁘지도 않은 기분을 만드는 혈중농도 영역이다.
혈중 니코틴 농도가 회색 영역보다 높아져야 상쾌함(pleasure)이 발생하고, 낮아지면 금단증상이 발생한다. 그래프를 보면 한밤중 낮아진 혈중농도를 높이기 위해 아침부터 흡연하며 니코틴이 축적되어 아침에는 상쾌함 발생 빈도가 높지만 밤으로 갈수록 상쾌함의 빈도가 낮아지고 오히려 금단증상이 발생하는 빈도가 높아짐을 알 수 있다.
시간에 따라 상쾌함을 가능케하는 니코틴 농도가 점점 높아지는 이유가 바로 니코틴 수용체의 탈감작 때문이다.
2) 정신적 작용 (Psychoactive effect)
니코틴은 상쾌함을 주고 스트레스와 불안함을 줄인다. 흡연하지 못하면 불쾌함, 짜증, 우울함, 불안함 등의 금단증상을 발생시킨다. 니코틴 중독은 이런 긍정적 강화(positive reinforcement)와 금단증상 회피로 인해 발생한다. 추가적으로 조건화(conditioning)가 니코틴 중독에 기여한다.
3) 조건화된 행동 (Conditioned behavior)
니코틴은 조건화(conditioning)를 만든다. 흡연자는 흡연 당시의 감정, 상황, 환경적 요인(이상을 흡연 신호로 정의)를 니코틴의 보상작용과 연관시킨다. 이런 흡연 신호들이 다시 흡연하도록 만든다. 동물연구에 따르면 니코틴 노출 시 뇌세포의 단백질 발현을 바꾸고 시냅스의 연결을 변경시켜(=신경가소성, neuroplasticity) 조건화를 만든다.
흡연자는 보통 식사 후, 커피 마실 때, 술 마실 때 혹은 친구들이 흡연할 때 담배를 피는데 이런 상황들이 반복되면 강력한 흡연 신호가 될 수 있다. 심지어 불쾌한 감정(unpleasant mood)이 흡연신호가 될 수 있다. 흡연자는 담배를 피지 못할 때 불쾌하고 짜증이 나는데 흡연 시 이런 감정이 사라진다. 이런 상황이 반복되면 흡연과 상관없이 발생한 어떠한 불쾌한 감정도 흡연 신호로 느끼게 될 수 있다. 이렇게 감정과 연관된 뇌의 부위는 뇌섬엽(insular lobe)이라고 한다.
[3] 바레니클린의 작용 (챔픽스, 니코챔스)
바레니클린은 α4β2 니코틴 수용체에 선택적 부분작용제(selective partial agonist)로 작용하여 금단증상을 줄이고 금연을 돕는다. 니코틴 부분작용제라는 의미는 니코틴의 기능을 대체하면서도(agonist activity) 니코틴의 작용을 억제한다는 것이다(antagonist activity)
위의 첫 번째 그림(smoking)을 보면 흡연 시 니코틴이 수용체(nAChR)에 작용해 도파민을 분비하는 걸 볼 수 있다. 그리고 두번째 그림(quit attempt)을 보면 금연 중일 때 바레니클린이 수용체에 결합해 도파민을 분비하면서 니코틴의 기능을 대체하는걸 볼 수 있다.(agonist activity) 단, 그림에서 보이다시피 분비하는 도파민의 양은 니코틴이 작용했을 때에 비해 적은데, 이는 바레니클린이 부분작용제이기 때문이다. 니코틴은 완전작용제(full agonist)로서 100%의 출력을 내서 도파민을 분비하는 반면, 바레니클린은 부분작용제로서 일부(예를 들어 50~60%)의 출력을 내서 도파민을 분비한다.
세번째 그림을 보면 바레니클린을 복용 중이면서 흡연을 한 경우(relapse), 이전에 니코틴만 작용했을 때에 비해(첫번째 그림) 분비되는 도파민의 양이 줄어든 것을 알 수 있다. 이는 바레니클린이 부분작용제로서 니코틴이 결합할 부위에 대신 붙어서 100%의 출력을 내지 못하게 만들어 니코틴의 억제기능을 했기 때문이다(antagonist activity)
* 부분작용제(partial agonist)와 완전작용제(full agonist)의 이해
부분작용제(partial agonist)란 수용체에 100%의 반응을 일으키는 완전 작용제(full agonist)에 비해 일부분의 반응을 일으키는 작용제로서 바레니클린이 그러하다. 대조적으로 니코틴은 완전작용제로서 니코틴 수용체의 100% 반응을 일으킬 수 있다. 부분작용제는 완전 작용제만큼은 아니어도 어느 정도 작용기능을 할 수 있다.
부분작용제의 중요한 기능은 길항제(antagonist)로서 작용할 수 있다는 점이다. 예를 들어 부분작용제와 작용제를 동시에 먹으면, 전체 수용체 중 일부 수용체는 부분작용제가 대신 결합하기 때문에 완전작용제가 100% 모두 결합하지 못하고 일부분만 (예를 들어 40~50%) 결합하게 된다. 결국 100의 기능을 할 약물이 40~50( + 부분 작용제의 일부 기능)밖에 기능하지 못하므로 부분작용제는 억제제로서 기능하게 된다.
* 바레니클린의 작용에 대한 추가 내용
α4β2 nAChR은 니코틴의 중독에 관여한다. α4β2 수용체의 부분작용제가 니코틴대체요법(Nicotine replacement therapy, NRT)에 비해 금연율을 높여줄 것이라는 기대로 바레니클린이 탄생했다. 왜냐하면 부분작용제의 작용효과가 니코틴의 기능을 일부 대체해서 니코틴 갈망과 다른 금단증상을 줄여줄 것이며, 다시 흡연을 한다 쳐도 바레니클린의 길항효과가 니코틴의 강화를 막을 것이기 때문이다. (바레니클린이 니코틴과 동일한 수용체에 결합하기 때문)
x축은 agonist의 농도, y축은 ACh의 반응을 %로 나타낸 것이다. 회색막대는 무시하자.
(점선, activation) 바레니클린은 부분작용제이기 때문에 농도가 높아지더라도 최대 반응의 20%정도밖에 일으키지 못한다.
(실선, desensitization) 낮은 농도로 지속적으로 바레니클린에 노출시키면, 탈감작이 일어나 agonist 농도가 높아지더라도 ACh 반응이 일어날 수 있는 최대치가 낮아진다.
바레니클린은 α4β2수용체 뿐만 아니라 α6β2에 대한 친화도가 높다. (α6β2 또한 니코틴 중독에 관여한다) 위의 (A) 그래프는 니코틴이 α4β2, α6β2의 수용체에서 수행하는 activation, desensitization의 역할을 금연보조제가(NRT, cytisine, 바레니클린) 어느정도 대체할 수 있음을 보여준다(α4β2의 activation 제외). 따라서 니코틴의 효과를 어느정도 대체할 수 있다.
(B) 그래프는 nAChR에 니코틴 대신 결합해 기능을 억제할 수 있는 비율을 보여주는데, 바레니클린이 약 60%나 됨을 보여준다. 이는 다른 금연보조제들이 하지 못하는 역할이다.
여러 임상연구에 따르면 바레니클린이 농도의존적(concentration-dependent)으로 니코틴 갈망을 줄여줄 뿐만 아니라 흡연으로 인한 보상효과를 줄여준다고 한다.
위 그림은 화이자가 여러 국가에서 일반인들을 대상으로 시행한 금연 성공률 비교 그래프이다. 위약 대조군(검은색 막대)에 비해 바레니클린 복용군(회색 막대)에서 1.9~5.8배 금연 성공률이 더 높았음을 볼 수 있다.
* 내피셜(뇌피셜)
나는 금연하려고 최근 한 10일전부터 바레니클린을 먹고있다. 바레니클린 복용하면서 연초를 피니까 연초의 불쾌한 느낌은 그대로인데 니코틴으로부터 오는 보상이 줄어드니까, 연초 필때마다 기분나쁜 기억이 점점 쌓인다. 내 생각에는 혐오 조건화(aversive conditioning)되고 있는 것 같다. 원래는 '연초 피면 목은 따끔하고 좀 독해도 상쾌하고 기분 좋아지니까 필만하지' 였다면 지금은 점차 '아 저거피면 기분 딱히 안좋아지는데 기침계속나고 목 텁텁한데 펴야되나.. 좀만 참았다가 나중에 필까'이런 느낌인거같다. (지금 1mg먹기 시작한지 3일차) 혐오 조건화가 곧 혐오치료, 혐오요법, 혐오학습이랑 같은 맥락이니까 궁금한분은 찾아보시라.
# 출처 (오픈소스)
Nicotine addiction (NEJM, 2010) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2928221/
Varenicline : mode of action, efficacy, safety and accumulated experience salient for clinical populations (CMRO, 2020) https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/03007995.2020.1729708
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