소염제 (항염증제)

1. 면역반응과 COX-1, COX-2

면역반응은 급성(acute) 또는 만성(chronic) 염증반응에 의해 생긴 이질적인 유기체나 항원성 물질에 대해 면역세포가 활성화되어 일어난다. 상해의 원인이 제거되지 않고 만성 염증으로 진행되면 면역반응의 결과는 숙주에게 해롭게 작용한다. 만성 염증에는 급성 반응과는 다른 다수의 매개체들이 관여한다. 이러한 매개체들이 연관된 가장 중요한 질환의 하나는 류마티스관절염이다. 이는 만성 염증에 의한 뼈 및 연골의 통증과 파괴로 인해 심한 장애를 초래하고 전신의 변화를 일으켜 수명을 단축시킬 수 있다.

염증에 의한 세포 손상은 세포막에 작용하여 백혈구가 용해소체효소(lysosomal enzyme)를 유리시키고, 전구물질에서 아라키돈산(archidonic acid : 탄소 수 20개, 이중결합이 4개인 불포화지방산)이 방출되어 다양한 아이코사노이드(eicosanoid : 탄소 수 20개, 이중결합 다수인 불포화지방산으로 호르몬 기능을 가짐)가 합성된다. 아라키돈산 대사의 cyclooxygenase (COX)경로에 의해 생성된 프로스타글란딘(prostaglandin)은 혈관, 신경말단 및 염증반응과 관련된 세포에 다양한 작용을 한다. 아라키돈산 대사 경로에 의해 생성되는 류코트리엔(leukotriene : 프로스타글란딘의 일종)은 백혈구에 대해 화학주성(chemotaxis : 화학물질의 농도차이에 의한 자극으로 세포가 가까이 이동하거나 멀리 이동하는 성질)효과를 가지며 기관지 수축을 유발하고 혈관의 투과성을 변화시킨다.

★ 프로스타글란딘을 합성하는 COX에는 COX-1과 COX-2의 두 가지 종류가 있다. COX-1은 혈액 응고 및 위점막 보호와 관련된 효소이고, COX-2는 염증반응과 관련된 효소이다. 그래서 기본구성 효소인 COX-1은 항상 발현되며(위점막은 항상 보호되어야 하기 때문이다. 따라서 COX-1을 housekeeper라고 한다), 염증반응을 촉진하는 COX-2는 염증에 의해 유도된다. 염증반응을 억제하기 위한 약물로서, 비선택적으로 모든 COX를 억제하는 약물과 선택적으로 COX-2 억제하는 약물이 개발, 시판되고 있다. 선택적 COX-2 억제제는 위점막 보호와 관련된 COX-1을 억제하지 않으므로 위장과 관련된 부작용이 적다.

 

 

2. 염증 치료 전략

염증이 있는 환자를 치료하는 데에는 두 가지 1차적인 목표가 있다.

첫째는 환자의 주된 증상을 완화시키고 기능을 유지하는 것이며, 둘째는 조직 손상의 과정을 지연시키거나 이론적으로 정지시키는 것이다.

비스테로이드항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)에 의해 염증이 감소하면 상당기간 동안 통증이 완화된다. 더구나 aspirin과 같은 대부분의 비아편유사진통제(nonopioid analgesic)는 항염증효과가 있으므로 급성 및 만성 류마티스성 질환의 치료에 적합하다.

다른 중요한 약물군은 질병변경 항류마티스제(disease-modificating antirheumatic drug, DMARD)가 있다. 류마티스관절염과 관련된 뼈의 손상을 지연시키고 NSAID보다 좀 더 근본적인 염증 기전에 영향을 준다고 생각하고 있다. 하지만 이들 약물은 NSAID보다 독성이 더 크다. DMARD는 사례 연구의 해답과 관련이 있다.

 

 

3. 비스테로이드 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)

: ★ Aspirin, celecoxib, ibuprofen 등

가) 약력학 및 부작용

NSAID의 항염작용은 주로 prostaglandin의 생합성 억제를 통해 일어난다. 가장 대표적인 NSAID인 aspirin은 비가역적으로 혈소판의 COX를 아세틸화(acetylation)시켜 그 작용을 차단하지만, 대부분의 NSAID들은 가역적인 억제제이다. ★ Aspirin, ibuprofen 등의 NSAID는 비선택적으로 COX를 억제하지만 celecoxib(위의 사례 연구에서 언급된 NSAID)는 선택적으로 COX-2를 억제한다. 정도의 차이는 있지만 모든 NSAID는 진통, 항염 및 해열 작용을 가지며, 선택적COX-2억제제(celecoxib 등)를 제외한 NSAID는 혈소판 응집을 억제해 혈액응고를 방해한다.

NSAID는 류마티스관절염, 혈청반응음성 척추관절병증[spondyloarthropathy : 건선관절염 (psoriaticarthritis)과 염증창자질환(inflammatory bowel disease)과 관련된 관절염 등], 골관절염(osteoarthritis), 국소적 근육골격증후군[musculoskeletal syndrome : 염좌(sprain and strain), 허리통증, 통풍(gout) 등]에 효과가 있다.

 

아래의 유해반응은 일반적으로 모든 NSAID에서 매우 유사하게 나타난다.

- 중추신경계 : 두통, 귀울림(tinnitus), 현기증(dizziness)

- 심혈관계 : 액체잔류(fluid retention), 고혈압, 부종, 드물게 심근경색증과 울혈심부전(congestive heart failure)

- 위장관계 : 복통, 형성이상(dysplasia), 구역, 구토, 드물게 궤양 또는 출혈

- 혈액계 : 드물게 혈소판감소증, 중성구감소증 또는 재생불량빈혈(aplastic anemia)

- 간 : 간기능검사의 비정상, 드물게 간기능부전(liver faliure)

- 폐 : 천식(asthma)

- 피부 : 모든 종류의 발진, 가려움증(pruritus)

- 신장 : 신장기능부전(renal insufficiency), 신부전(renal failure), 고칼륨혈증, 단백뇨

 

나) 아스피린(aspirin, acetylsalicylic acid)

Aspirin은 비선택적, 비가역적으로 혈소판COX를 억제하기 때문에, 현재 항염증약물로는 거의 사용되지 않고 항혈소판효과(anti-platelet effect)로만 사용되고 있다.

임상적으로 aspirin은 일과성허혈발작(transient ischemic attack), 불안정 협심증(unstable angina), 심근경색증에 동반된 관상동맥혈전증(coronary artery thrombosis) 및 관상동맥우회술(coronary artery bypass grafting, CABG) 후에 나타나는 혈전증의 발생 빈도를 감소시킨다.

Aspirin은 항혈소판작용으로 인해 혈우병(혈소판 이상으로 혈액응고에 장애가 있는 질병)에는 사용이 금지되어있다.

 

다) Celecoxib : 선택적 COX-2 억제제

celecoxib는 대표적인 COX-2 선택억제제이다. 이는 위장관계, 신장 및 혈소판에 존재하며 기본적으로 활성을 나타내는 ‘housekeeping’ COX-1의 작용에 영향을 미치지 않으면서 염증 부위에 발현되는 COX-2에 의한 prostaglandin 합성을 억제하기 위해 개발되었다. Coxib는 COX-2 활성부위에 선택적으로 결합하여 COX-1보다 COX-2를 효과적으로 억제한다. COX-2억제제는 비선택적인 NSAID와 유사한 진통, 해열 및 항염증 작용을 가지지만 위장관계 유해효과는 약 1/2 정도이다. 또한 적당량의 COX-2억제제는 COX-1에 의해 생산되는 thromboxane으로 매개되는 혈소판 응집에 영향을 미치지 않는다.

Celecoxib는 COX-1보다 10~20배 정도 COX-2에 선택적으로 결합한다.

 

라) 이부프로펜(ibuprofen) : 비선택적 COX 억제제

사례 연구에 언급된 naproxen은 ibuprofen과 같은 비선택적 COX 억제제이다. Aspirin과 마찬가지로 비선택적으로 COX-1과 COX-2를 모두 억제한다. Ibuprofen은 1일 2,400 의 용량에서 4 의 aspirin과 동등한 항염증효과를 나타낸다.

 

 

4. 아세트아미노펜(Acetaminophen)

가) 아세트아미노펜과 NSAID의 차이점

아세트아미노펜(Acetaminophen)의 성분명은 acetyl para-aminophenol로서 약자로는 APAP라 불리운다. 편의점에서도 쉽게 구매할 수 있는 타이레놀의 주 성분이 바로 아세트아미노펜이다. NSAID(비스테로이드성 소염제)와는 달리 COX를 간접적으로 억제하여 peroxide(과산화물)가 존재하는 곳에서는 작용을 나타내지 못하는 특성을 지닌다. 일반적으로 peroxide는 혈소판, 면역세포 및 염증세포에는 다량 존재하고, 중추신경계나 내피세포에는 존재하지 않기 때문에 acetaminophen은 주로 중추에만 작용하는 특성을 보인다. 반면 NSAID는 peroxide의 유무와 관계없이 작용을 나타내기 때문에 중추 및 말초 모두에서 효과를 발현한다. ★ 따라서 acetaminophen은 효과적인 진통 및 해열제로서는 aspirin과 유사하지만 항염증작용이 없다는 점에서 차이가 있다. 요산(uric acid)수치에 영향을 미치지 않으며 혈소판 억제작용이 없다.

이러한 차이로 인해 NSAID 사용 시 나타나는 소염, 혈소판응집억제 작용 및 위산분비촉진 부작용 등이 acetaminophen에서는 발현되지 않는다.

 

나) 부작용

아세트아미노펜의 대표적인 부작용은 간독성이다. 이는 cytochrome P-450 (CYP-450)에 의한 대사 중간체인 N-acetyl-iminoquinone(NAPQI)에 의해 나타나고, 일일 4g 이상 사용시 초래될 수 있다. 또한 CYP-450대사를 유도하는 알코올이나 약물들과의 상호작용에 의해 간독성이 증대될 수 있다. 간손상의 초기증상은 구역, 구토, 설사 및 복통이다.

5. 질병변경 항류마티스제(disease-modificating antirheumatic drug, DMARD)

류마티스관절염은 움직임(mobility)과 삶의 질을 저하시키는 관련 질환일 뿐만 아니라 수명을 단축시키는 심각한 전신효과를 일으키는 면역질환이다. 따라서 질병 그 자체를 변경시킴으로써 질병의 진행을 중단시키거나 적어도 지연시키는 치료방법을 개발하는데 관심이 집중되었다. 질병변경 항류마티스제(disease-modificating antirheumatic drug, DMARD)는 질병변경요법(disease-modifying therapy)에 사용되는 약물로서 비생물제제(nonbiologic) DMARD와 생물제제(biologic) DMARD로 나뉜다.

비생물제제 DMARD로는 methotrexate, azathioprine, chloroquine 등이 있으며, 생물제제 DMARD로는 T세포조절 생물제제(T-cell modulating biologic, abatacept), B세포 세포독성제(B-cell cytotoxic agent, rituximab), 항IL-6수용체 항체(anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab) 및 TNF- 차단제(TNF- -blocking agent)가있다.

 

 

6. 류마티스 질환

현재에 사용되는 류마티스 질환이란 만성통증을 유발하면서 관절과 연부조직(soft tissue)의 점차적인 손상을 가져와 불구를 만드는 만성적인 상태를 말하며 일반적으로는 근골격계 증상을 일으키는 질환을 통틀어 말한다. 류마티스란 희랍어로 “류마(rheuma)”에서 유래된 말로 기원전 4세기경 히포크라테스가 ‘병을 일으키는 나쁜 액성물질’이라는 뜻으로 기술하였다.

류마티스 질환은 병원 내에 류마티스 내과가 있을 정도로 다양하지만, 대표적으로 류마티스 관절염과 루프스 질환이 있다.

근골격계 증상이 시간적으로 어떻게 발생하였는지가 감별진단에 매우 중요하다. 예를 들어 최대 통증이 발생하기까지 몇 시간에서 며칠 정도로 빠르게 진행하는 관절염과 몇 주에서 몇 달에 거쳐 서서히 발생하는 관절염은 감별진단의 범위가 다르다. 빠르게 진행하는 관절염의 대표적인 예는 바이러스나 세균에 의한 감염성 관절염, 통풍이나 가성통풍 같은 결정유발성 관절염 등이 있고 6주 이상 지속되는 만성 관절염의 대표적인 예로는 류마티스 관절염, 강직성 척추염 등이 있다. 

출처 : Katzung 약리학